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1947 kehrte Penham zurück in die USA. An der Columbia University in New York nahm er das durch den Krieg unterbrochene Studium wieder auf, das er 1954 mit der Promotion abschloss.

1964 erhielt er dort eine Professur für Französische und Romanische Philologie, die er bis zu seiner Emeritierung 1983 beibehielt.

Als Wissenschaftler machte sich Penham einen Namen durch seine Studien über den Renaissance-Philosophen Budé bzw. Budaeus. Dessen Monumentalwerk De transitu Hellenismi ad Christianismum übersetzte er ins Englische, dann auch ins Französische und betreute eine kritische Ausgabe des Werkes. In seiner Lehrtätigkeit bot er sprachgeschichtliche Vorlesungen ebenso an wie solche über Altfranzösisch, Lyrik der Renaissance und Montaigne.

Dem großen Humanisten Guillaume Budé/ Budaeus (1468-1540), der in engem Austausch mit Erasmus von Rotterdam und Thomas Morus gestanden hatte, widmete sich Daniel Penham in ganz besonderer Weise.